1915年12月12日，袁世凱正式宣布接受帝制，隨後進行大封爵，在獲得爵位的128人中，唯獨沒有跟隨袁世凱多年出生入死打江山的段祺瑞。
段祺瑞躲在自己的府上，對轟轟烈烈的稱帝活動了解得一清二楚，他不稀罕什麼封爵，但對袁世凱果真大逆不道當了皇帝，以及圍在他身邊攛掇其稱帝的那幫小人深惡痛絕，整天像坐在火山口上，對其大加指責。有一天在餐桌上，段祺瑞又指責袁世凱稱帝，氣憤地說：
「項城稱帝之日，就是走向滅亡之時！」
這在他的夫人張佩蘅聽來，似乎是在詛咒袁世凱。於是張夫人說：「不要忘了你今天的一切從何而來，人不能如此沒有良心！」
段祺瑞勃然大怒，照著張夫人的臉左右開弓，「啪啪」就是兩個耳光，同時怒斥道：「婦道人家，這裡也有你說話的地方！」
在一起生活多年，張夫人素知段祺瑞脾氣大，但也沒想到他竟當眾對自己連打帶斥責，讓她在姨太太和晚輩面前顏面盡失。但段祺瑞對帝制的詛咒卻「應驗」了，幾乎在袁世凱宣布稱帝的同時，護國運動便率先在雲南發起，愛國將領蔡鍔聯絡各派反袁力量，組成「護國軍」，宣布雲南獨立。接著，貴州、廣西相繼宣布獨立，反袁鬥爭風起雲湧，在全國各地迅速發展。面對中國人民反對帝制的怒潮，帝國主義也紛紛轉變態度，表示反對袁世凱稱帝。
段祺瑞閉門家中坐，全知天下事。他知道袁世凱在公府豐澤園成立了「征滇臨時軍務處」，親自處理軍事，並軍事、外交、內政事必躬親，且身邊沒有得力助手，攛掇他稱帝的那幫親信見勢不妙，一個個都在另做打算。而戰局對袁世凱極為不利，開始時北洋軍與護國軍在四川瀘州一帶形成拉鋸戰，但不久雙方竟信使往來，協議停火了。尤其是雲貴獨立後，又有廣西宣布獨立，湖南陷入孤立之中。馮國璋擁兵靜觀，袁世凱無可奈何。北洋軍已不再聽其調動，袁世凱內心深受重創，其焦頭爛額程度可想而知。想到袁世凱不聽勸阻咎由自取，段祺瑞總算出了一口惡氣。
正在心情好轉之時，徐樹錚帶來一個匪夷所思的消息：被剝奪了陸軍次長職務的徐樹錚，突然被袁世凱任命為將軍府事務廳廳長！
「項城對你恨之入骨，今日請你出山，太陽是打哪邊出來的？」
「還用說，當然是為了討好你！」
徐樹錚說的沒錯，面對內外混亂的局面，袁世凱自然想到請段祺瑞出山穩定局勢。這不僅因為段祺瑞是北洋元老，在北洋軍中下屬、學生眾多，還在於他人緣好，自身清廉，雖剛愎自用，卻心地善良，不易樹敵。但唯恐段祺瑞不給面子，只好先從任命徐樹錚入手，希望通過徐樹錚打動段祺瑞。
隨後，袁世凱又走夫人路線，讓髮妻于氏通過段祺瑞的夫人張佩蘅，轉達他的意思：請段祺瑞出山，共濟時艱。只是張夫人話未說完，便被段祺瑞一聲怒吼所打斷：
「宿疾未愈，何以出山？」
張夫人趕緊閉嘴。此後不久，又傳來袁世凱病重的消息。原來早在南方討袁運動興起之時，袁世凱便在憂急之中病倒。3月19日，袁世凱獲得一份五將軍秘密通電。五將軍即江蘇將軍馮國璋、山東將軍靳雲鵬、江西將軍李純、浙江將軍朱瑞、湖南將軍湯薌銘，這五人於3月18日聯名發密電致各省將軍，就「迅速取消帝制，以安人心」，同時「懲辦禍首」，徵求各省將軍同意。袁世凱沒想到他一手培養起來的北洋將領會成為他的敵人，而領銜者竟是他多年的左膀右臂馮國璋。受此打擊，病情驟然加重。在走投無路的情況下，袁世凱只得再次請髮妻于氏出面，給他們的乾女兒張佩蘅打電話，希望段祺瑞摒棄前嫌，去中南海探視。
這次連張夫人都慌了，她結結巴巴地向段祺瑞敘述了袁世凱的病情。聽說袁世凱病得很重，段祺瑞動了惻隱之心，他擺了擺手，表示已經知曉，什麼都沒說。張夫人一看段祺瑞沒有明確表示反對，立刻告知于氏。袁世凱聽後非常高興，第二天便寫了親筆信派人送到段府，交到段祺瑞手中，信中言辭懇切，希望段祺瑞看在兩人多年的交情上，能去中南海一敘。
段祺瑞看完信，覺得袁世凱可能是真的想取消帝制了，便不再推辭，如約來到中南海。見到病榻上的袁世凱，段祺瑞頓生一種淒涼之感，對袁世凱的怨恨也平復了許多。
袁世凱充滿歉意地說：「芝泉，你能來真是太好了，都怪我當初不聽你的勸阻，鬧到今天這個局面。我老了，身體也不好，還是請你出山，再幫我一次……」
「若取消帝制，我願全力相助。」段祺瑞答道。
「好，取消帝制。」袁世凱不再猶豫。
3月21日下午，袁世凱在公府召開緊急會議，參加會議的除段祺瑞、徐世昌外，還有黎元洪，此三人皆為袁世凱稱帝前一腳踢開的大員。會上，袁世凱首先宣布取消帝制，復任大總統，隨後任命段祺瑞為參謀總長、徐世昌為國務卿，黎元洪仍為副總統，責成三人穩定局勢。
但是，袁世凱並非真心想下放權力，不過是想借用三人在北洋軍以及對西南的影響，挽回敗局，繼續其專制統治。3月22日通電取消帝制後，便催促三人儘快向西南方面電勸和談。3月24日，段祺瑞、徐世昌、黎元洪決定以三人名義向護國軍首領陸榮廷、梁啓超、蔡鍔等人通電，但電文擬定好後，覺得應該再等一等，看看西南方面有什麼動向，然後再將電報發出。
可是，袁世凱卻等不及了，在沒有知會任何人的情況下，私自以黎、徐、段三人名義將電稿發出。
段祺瑞聽說後勃然大怒，他算徹底看明白了，袁世凱費盡心機把他請出來，卻根本沒把他放在眼裡，不過是把他當做了穩定局勢的工具，危機一過，他仍然難逃鳥盡弓藏的命運。他當即怒沖沖找到袁世凱，明確表示：「既然你仍然事事抓在手裡，那你就一個人去處理吧！」說罷，轉身離去。
段祺瑞說到做到，4月1日，當袁世凱將親擬的關於議和條件的電稿拿給段祺瑞徵求意見時，段祺瑞將電稿原封不動退回，並再次表示，從今往後再不過問袁世凱的事情。
袁世凱以為，有了三個人的電勸和談，他可以根據自己的願望與西南方面談條件，卻不料，西南方面非但不買帳，而且堅決要求袁世凱下野，稱袁世凱復辟帝制，已經背叛了民國，沒有資格再任民國大總統。
袁世凱萬分失望，此時他已經看出，黎元洪與他仍貌合神離，徐世昌對南北雙方都不起作用，只有段祺瑞，既在北洋軍中有威望，又對西南方面有影響。特別是他反對簽訂賣國的二十一條，又是反對復辟帝制的急先鋒，深得南方的認可，且他與蔡鍔等人交情匪淺，進可以講和，退可以付諸武力，此時非段祺瑞不能穩定局勢。恰逢徐世昌請辭，袁世凱便再次向段祺瑞示好，任命段祺瑞為國務卿兼陸軍總長。
段祺瑞接受了任命，但不甘心做傀儡，直接提出將政事堂制改為責任內閣制，全權處理國事；同時要求裁撤大元帥府統率辦事處，將其權力歸還陸軍部；並要求將模範團與拱衛軍交陸軍部接管。但袁世凱只是將政事堂改為了國務院，走了一下形式。其所謂責任內閣，不過是個名稱而已。至於其他條件，則採取口頭答應實際拖延搪塞的辦法，不僅自己獨攬軍權，連人事權都不肯放手。
段祺瑞出任國務總理後，提出由徐樹錚出任國務院秘書長。袁世凱聽後臉色陡變，恨恨地對帶話的張國淦說：「又是徐樹錚！軍人總理，軍人秘書長，真是天大的笑話！」但他想到眾叛親離的處境，又緩和了口氣，對張國淦說：「你告訴芝泉，徐樹錚是軍人，還是當陸軍次長吧。」
段祺瑞聽後勃然大怒：「沒想到落到了這個地步，他還是一點都不肯放權！」這次，段祺瑞又氣歪了鼻子，經過按摩才得以恢復。
袁世凱直接任命他的機要秘書王式通為國務院秘書長，其用意十分明顯，他擔心段祺瑞走他的老路，與西南方面聯手逼宮，令王式通在秘書長的位子上對段祺瑞實施監督。段祺瑞只得讓徐樹錚退居副秘書長之職。本來段祺瑞組閣後曾想有所作為，替袁世凱擺平時局，但由於袁世凱處處掣肘，根本不讓他「負完全責任」，因此很快心灰意冷，作壁上觀。
段祺瑞主張和平解決時局問題，但西南方面和談的首要條件便是要求袁世凱退位，而且全國各地要求袁世凱退位的呼聲也越來越高。段祺瑞雖不會像當年袁世凱對清廷一樣逼宮，但他仍然主張和談，堅決反對付諸武力。
而袁世凱既然不願意退位，繼續當大總統的出路只有一條，那便是武力解決。到5月上旬，袁世凱對段祺瑞的和談沒有進展已經忍無可忍，直截了當要求段祺瑞對南方用兵。段祺瑞也不含糊，直接回敬袁世凱說：
「既然總統堅持用兵，那就另請高明吧，我辭職！」
「好，你請便！」
袁世凱當時氣暈了頭，完全沒想到段祺瑞會真的辭職。第二天段祺瑞便遞交了辭呈，重新開始了對時局的冷眼旁觀。他知道袁世凱已經騎虎難下，批准他辭職風險太大，不批准吧君無戲言。結果不出所料，辭職之事不了了之，袁世凱自己披掛上陣，親自布置對獨立各省的軍事進攻。
雖然北洋軍在軍力對比上占優勢，但已不聽袁世凱指揮調遣。5月下旬，袁世凱最親近的兩名心腹陳宧與湯薌銘，在四川與湖南相繼通電獨立，袁世凱聞訊如五雷轟頂，從此一病不起。
1916年6月5日，袁世凱病危，表示想見段祺瑞最後一面。段祺瑞也沒想到袁世凱身體垮下來的速度比政局還快，當他趕到中南海，見到袁世凱，心中不由得暗暗吃驚。看得出，一直緊緊抓住軍權不放的袁世凱，已經走到了生命的盡頭。
「芝泉，我不行了，今後一切……都要靠你了……」袁世凱說完，大口大口地喘著氣。「人之將死其言也善」，段祺瑞兩眼發熱，重重地點了點頭。
次日，袁世凱病逝。
段祺瑞摒棄前嫌，撥巨資為袁世凱舉行隆重國葬，先是按照袁世凱生前遺願在河南彰德為其修建陵墓，又代表總統為袁世凱主祭，6月28日出殯，段祺瑞親率全體內閣成員執紼，與袁世凱的親屬一道扶柩還鄉。
袁克定再三向段祺瑞表示感謝，稱此次操持國葬，多虧了「姐夫」。