蔣介石下野後，南京方面重新組織成立軍事委員會，李宗仁、何應欽、白崇禧成為常務委員。武漢方面雖因蔣介石下野失去東征藉口，唐生智卻因懷有個人目的仍不肯放棄東征。就在李宗仁至九江同唐生智等人談判時，孫傳芳乘寧漢紛爭、南京內部不穩定之機，於8月25日晚，率殘部6萬人渡江，在龍潭一帶集結。
恰逢白崇禧赴滬公幹，乘滬寧路火車回南京，到無錫時接到報告，說孫傳芳乘夜破壞鐵路，前方列車失事被阻，下車後即得知孫軍已渡江，占領了龍潭。他立即就地指揮，電令滬杭線上的第一軍各師星夜馳援，同時電令海軍司令楊樹莊派艦隊炮轟敵軍，封鎖江面，阻止敵軍繼續渡江。
白崇禧從無錫到鎮江，又到夏蜀山，親臨前線壓陣督戰。到8月31日，經過6天激烈戰鬥，孫軍所占領的黃龍山、烏龍山炮台先後被第一軍、第七軍攻克，孫軍除少數渡江北逃外，其餘全部被殲或被俘。當天下午，白崇禧率劉峙、衛立煌兩師占領龍潭士敏土廠，在此與何應欽相遇，兩人相見，感慨萬千。此次戰役，孫傳芳以六師、二混成旅6萬兵力渡江，國民革命軍以第一軍、第七軍聯合海軍作戰，6天之內殲敵2萬餘人，俘獲3萬餘人，余者多於逃跑時溺水而死，孫傳芳的軍隊基本全部被消滅。
事後白崇禧說：「龍潭之役在北伐中是最重要一仗，」一旦失敗，「不但江、浙、閩、贛、皖五省重歸孫傳芳，而且唐生智之勢力一定高漲，其他抱游離態度之友軍，更遠離革命軍。如此，革命軍能否再回廣東重整旗鼓，更是一大問題」。因此認為龍潭之役是北伐大業成敗之極大關鍵戰役。
而對於白崇禧在龍潭戰役中的出色指揮，譚廷闓曾寫下對聯：「指揮能事回天地，學語小兒知姓名。」
龍潭戰役之後，國民黨內部寧、漢、滬（西山會議派）三集團於9月11日在滬聚首，決定成立「中央特別委員會」，由桂系和西山會議派掌控。9月21日，唐生智等人通電指責中央特別委員會「違法篡黨」，並在武漢成立政治分會，以兩湖和安徽為根據地，與南京對立。為了剷除心腹之患，李、白決定「西征」唐生智。
10月20日，南京政府下令討伐唐生智，以程潛為西征軍總指揮兼第四路軍總指揮；李宗仁為副總指揮兼第三路軍總指揮；朱培德為第五路軍總指揮，何應欽與白崇禧分別為第一路、第二路總指揮，率部在津浦線抵擋奉軍和直魯聯軍，掩護西征。
11月16日，李宗仁進占武漢，取消「武漢政治分會」，而唐生智也將軍隊交予部將李品仙、劉興、何鍵，隨即下野，其部隊全部退至湖南。1928年1月15日，白崇禧主持攻湘戰事，在海、空軍配合下，於25日進占長沙。在敵軍敗局已定的情況下，白崇禧主動與之將領李品仙、廖磊、葉琪等人談和，將唐生智在湖南軍隊全部收編，改編為第十二路軍，由李品仙任總指揮，下轄四個軍，即第八軍、第十二軍、第三十五軍、第三十六軍，以李品仙、葉琪、何鍵、廖磊分別任軍長。至此，連同原來的第七軍，與後來擴編的第十五、十八、十九軍，桂系已擁有了八個軍的兵力，同時占據廣西、湖南、湖北三省地盤，成為國民黨各派系中舉足輕重的實力派。
此間，奉系張作霖趁南方局勢混亂之機，出兵討伐馮玉祥、閻錫山，馮、閻為解除自身危機，呼籲蔣介石復職，並呼籲國民黨北伐討奉。蔣介石重新上台後，於1928年4月5日舉行「二次北伐」，蔣、桂、馮、晉四大主力部隊改為四大集團軍。桂係為第四集團軍，以李宗仁為總司令，白崇禧為前敵總指揮。蔣介石為削弱桂系勢力，未給第四集團軍部署具體的作戰區域和任務，準備在適當時機令白崇禧率第四集團軍參戰，以分散桂系兵力。
直到5月19日，白崇禧受命負責京漢線正面作戰，以攻克保定為目標。此時，第二集團軍總司令馮玉祥和第三集團軍總司令閻錫山起紛爭，馮玉祥撤軍，使閻錫山一部分軍隊被奉軍包圍，閻錫山向馮玉祥求援，馮玉祥置之不理，又急向白崇禧求援。
白崇禧以大局為重，派兵增援，擊退進犯奉軍，並赴石家莊與閻錫山會晤。閻錫山見到白崇禧，高興地說：「你來了，勝過十萬雄兵。」
事實正是如此，奉軍得知白崇禧第四集團軍開到，知大勢已去，遂決定放棄京津，撤回東北。此後，閻錫山同白崇禧一同前往北京，白崇禧於北京香廠東方飯店設立前敵總指揮部，成為歷史上華南領兵入京第一人。
張作霖在返回奉天途中被日軍預謀炸死後，張學良就任東三省保安總司令，於7月1通電與南京政府停止軍事行動。9月2日，白崇禧在天津誓師東征，與奉系張學良合作，夾擊直魯聯軍張宗昌，9月23日直魯聯軍全軍覆滅。
12月29日，張學良宣布「東北易幟」，北伐戰爭結束。此時，新桂系已由一個地方實力派系發展到影響全國的政治派別，其勢如日中天，時年35歲的白崇禧更是成為與蔣、馮、閻、李平起平坐的風雲人物。1929年1月，蔣介石召開編遣會議，要求各集團軍「奉還大政」、「歸命中央」，借編遣之名排除異己，削減桂、馮、閻的軍隊。蔣介石此舉必然遭到各派反對，談判桌上擺不平的只有付諸武力，蔣介石首先要藉助武力除掉的便是桂系。
為了挑起武力解決桂系的戰爭，蔣介石從桂系內部下手，拉攏湖南省主席魯滌平（魯同時也是第四集團軍第十八師師長），早在1928年末，便給魯滌平秘密送去大批武器彈藥。駐湖南的第十九師師長何鍵聞訊，立刻將這一消息報告李宗仁。李宗仁驚出一身冷汗，此時武漢是桂系中心，湖南正處於武漢與兩廣之間，若此地生變，武漢與兩廣便會失去聯繫。於是，李宗仁指示何鍵將此事報告給身在北平的白崇禧，並聽候白崇禧安排。
1928年12月13日，何鍵同武漢衛戍司令胡宗鐸等人抵達北平，白崇禧已收到李宗仁密電，聽過何鍵、胡宗鐸匯報後，即向他們部署下一步任務。白崇禧反覆強調說：「如果真的打起來，武漢易攻難守，應當把第四集團軍在武漢的部隊撤到湖南，緊依兩廣作戰，利於進攻退守，切忌等在武漢挨打。」
由於桂系首腦李宗仁、白崇禧均不在武漢，武漢軍政大權掌握在第十八軍軍長陶鈞、第十九軍軍長胡宗鐸手裡，兩人不捨得放棄武漢地盤。1929年2月，胡宗鐸等人決定先下手為強，在「武漢政治分會」會議上決議免去魯滌平的湖南省主席職務，並下令桂系夏威、葉琪兩師進入長沙，趕走魯滌平，製造了「湘案」。
白崇禧得知此訊後大驚，由於政治分會不得「對外發表命令及任免特定地域內的人員」、「不得擅自移動軍隊」，胡宗鐸此舉無異於授人以柄，給蔣介石製造討桂口實。果然，蔣介石抓住把柄，於3月13日將胡宗鐸等三人免職；為了解除粵軍威脅，拆散桂粵同盟，同時切斷桂軍退路，又將廣東省政府主席李濟深誘至南京，軟禁於南京湯山。
解除了一切後顧之憂，3月23日，蔣介石下令將李宗仁、白崇禧、李濟深撤職查辦；24日，授意國民黨三全大會作出決議，開除三人黨籍；27日，蔣介石下令出兵武漢，討伐桂系，蔣桂戰爭爆發。
蔣介石部署三路大軍從三面圍攻武漢。而在此前，蔣介石已採取從內部分化的手段，重金收買桂軍師長李明端、楊騰輝。因此，戰鬥尚未開始，李、楊陣前倒戈，使李、白的嫡系第七軍幾乎全部投靠了蔣介石，蔣軍兵不血刃地進駐武漢。4月21日，桂系主力將領胡宗鐸、陶鈞、夏威被迫下野，桂系主力被全部瓦解。
而蔣介石對白崇禧的報復絕不僅僅是革職查辦、開除黨籍，早在「二次北伐」勝利在望之時，蔣介石便開始了除掉白崇禧的秘密準備工作。1928年9月，蔣介石派人找到唐生智舊部軍長劉興，開門見山地對他說：「你去平津，把白崇禧的部隊奪過來，最好抓到白崇禧，也可以就地解決。」
由於白崇禧指揮的第十二路軍李品仙部，是西征唐生智時收編的「湘軍」，改編時偏偏免了劉興的軍長之職，提拔該軍師長廖磊為軍長，令劉興對白崇禧恨之入骨，為蔣介石「倒白立唐」提供了方便。
當劉興領命前往天津，秘密策動白崇禧部下反正的時候，白崇禧正指揮部隊在灤河一帶攻打張宗昌的直魯聯軍，親臨前線為蔣介石賣命。消滅直魯聯軍殘部後，白崇禧將大部分部隊撤回武漢，只留下李品仙的第五十一師和廖磊的第三十六師，返回北平。
1929年2月末的一天，蔣介石的嫡系部隊第一集團軍第四軍團總指揮方振武前往拜會白崇禧，告知白崇禧一個驚人的消息：「你手下郝夢齡、喬明禮等六個旅長，正商量對你圖謀不軌。」
白崇禧驀然一驚，他雖然對劉興北上策反已有耳聞，但沒想到來得這麼快。方振武離開後，白崇禧立刻叫來參謀長王澤民商議逃跑計劃。3月5日晚上，白崇禧藉口「腳疾復發」，由王澤民和兩名工兵送入德國醫院，隨後化妝從醫院後門走出，上了事先停在此處的一輛小汽車，前往五十三師師長廖磊的公館，次日，在廖磊幫助下逃往唐山開平。
白崇禧抵達開平後，發現到處貼著「打到白崇禧」的標語，深感河北軍中已無處藏身，在廖磊的安排下，於3月20日前往天津塘沽港口，次日乘船逃往上海。
由於白崇禧皮膚白皙，在男人中極為惹眼，於是在逃滬時，特意裹上頭巾，穿上女式大衣，喬裝成一名貴婦。而白崇禧所登之船，正是唐生智赴津所乘之船，兩人一個前腳下船，一個後腳上船，白崇禧十分幸運地沒有被發現。
蔣介石一計不成，又生二計，密令上海衛戍司令熊式輝在上海攔截抓捕白崇禧，如該輪拒絕搜查，可將該輪擊沉。幸運的是，此密令被上海市長張定璠獲知，張定璠與白崇禧有些交情，決定營救白崇禧，經多方聯絡，由王季文從天津乘快輪追趕白崇禧，最終在吳淞口外趕上，將白崇禧轉移到快輪上，開赴香港。
當時李宗仁已從南京逃到上海，得知白崇禧脫險後，也通過張定璠秘密逃往廣西。4月初，白崇禧回到廣西，與李宗仁、黃紹竑聚首梧州。但由於蔣介石派兵對廣西大加討伐，為了保存實力，白崇禧與李宗仁逃亡安南，黃紹竑出走香港。
1930年5月10日，閻錫山、馮玉祥聯合發兵倒蔣，中原大戰爆發。桂系積極響應，白崇禧任反蔣第一方面軍總參謀長，率軍揮師北上，直逼鄂境。但由於其實力早已今非昔比，只能配合閻、馮作戰。蔣介石首先派粵軍切斷桂軍與後方的聯繫，而閻、馮在中原作戰缺少配合，桂軍隨即潰敗。蔣介石各個擊破，1930年10月，中原大戰以馮、閻與李、白失敗而告終。
白崇禧與李宗仁退回廣西，此後，他們以「自治、自衛、自給」為政策，銳意經營，建立武裝，重振廣西。