1937年盧溝橋事變後，蔣介石致電李宗仁，稱中央已決心抗戰，請李、白赴廬共商大計。李、白當即復電，表示擁護中央抗戰，崇禧當即首途，聽候驅策；宗仁暫留桂林，策劃全省動員事宜，一俟稍有頭緒，即兼程北上，共效驅馳。但白崇禧顧慮重重，並未成行。
此後，國共雙方代表同聚廬山，共商抗日大計。7月14日，宋子文受蔣介石之託致電白崇禧：「盧溝橋事變後，華北情勢嚴重，抗戰不可避免，蔣先生問兄能否來廬山或南京相晤。」白崇禧再次藉故推辭。
8月2日，蔣介石親自致電白崇禧，邀請他出任軍事委員會副參謀總長。白崇禧決心抗戰，有意赴京。但當他與李宗仁及部下商量此事時，眾人擔心他步李濟深後塵，落入蔣介石圈套，發生不測，均表示反對，白崇禧一時也猶豫不決。
但是，隨著全國人民抗戰情緒的高漲，白崇禧又不甘心作壁上觀，看到中共要人周恩來、林伯渠等人冒險赴廬山，最終沒有遇到什麼風險，估計蔣介石也不至於對自己怎麼樣。尤其白崇禧的秘書謝和賡的勸告，堅定了白崇禧入京的決心。謝和賡說：
「赴京與蔣共赴國難，是順應民心有歷史意義之舉；抗日乃民心所向，蔣不敢違背民意對你下毒手，也不敢繼續採取不抵抗政策；只有實現全國抗戰，桂系才能打出廣西，把勢力擴展到蔣介石統治下的腐敗省區，方可進而問鼎中原。」
回家後白崇禧又徵求妻子馬佩璋的意見，馬佩璋冷靜地告訴白崇禧：「還是你自己決定吧。」於是，白崇禧於8月4日飛往南京。
此次，蔣介石是誠心誠意邀請白崇禧出山的。「用兵之要，先擇於將臣」，麾下有此治軍能將，勝過雄兵百萬。日本報紙對此大加渲染：「戰神到了南京，中日之戰終不可避免。」
8月12日，蔣介石出任陸海空軍大元帥，程潛任參謀長兼第一戰區司令長官，白崇禧任副參謀總長，代行總參謀長職務。11年前，白崇禧便以副參謀總長代行總參謀長職務隨蔣介石北伐；11年中，兩人明爭暗鬥不斷；如今，兩人在與11年前驚人類似的情況下，為抗戰摒棄前嫌，走到一起。
白崇禧出任副參謀總長後，參與了各階段抗戰計劃的制定，並參與指導、指揮或直接指揮了若干重大戰役，此間提出「以小勝積大勝，以空間換時間，以游擊戰輔助正規戰，和日本人作長期戰，把他們拖垮」的戰略，被蔣介石採納。
1937年8月13日，淞滬會戰爆發。白崇禧認為，上海附近地理情況特殊，近靠黃浦江，遠靠長江，港灣交錯，溝壑縱橫，中國軍隊裝備落後，交通不便，在此打陣地戰於國軍不利；而日軍裝備精良，陸海空聯合作戰，易於發揮優勢。若轉移到山川險要地區與敵決戰，對我軍更為有利。但蔣介石堅持在淞滬與敵鏖戰，是因為上海與歐美各國利益相關，以期引起國際干涉，促使「九國公約」會議召開。但事實粉碎了他的幻想。
淞滬會戰期間，白崇禧身為副參謀總長，經常以最高統帥代表身份親赴前線巡視戰況、指導作戰。由於日軍掌控了制空權，赴前線隨時有被日機掃射的危險。於是，白崇禧將所乘吉普車車篷取下，以便隨時觀察天空各個方位的敵情。有一回吉普車在崑山附近行駛，天空中突然出現數架飛機，白崇禧等人立即跳下車，剛跑進公路邊的樹林，身後的吉普車便遭到飛機掃射。此間類似的驚險多次發生。
10月底，中國國民黨軍隊敗局已定，為減少傷亡，白崇禧於兩次要求撤退，蔣介石因希望引起國際干涉，要求儘量在滬多撐些時日，直到11月9日，中國軍隊前線全面崩潰，這才被迫撤出上海地區，向杭州、南京退去。
對於南京防守問題，白崇禧認為，軍隊剛從淞滬戰場退下，疲憊不堪，絕不是日軍對手，如堅持守城，不僅平添傷亡，還會使南京遭戰火毀壞，故主張宣布南京為不設防城市，將軍隊撤至長江兩岸，防止日軍西攻武漢，同時延緩日軍打通津浦線。但蔣介石堅決主張守城，戰至最後一刻。南京保衛戰進行了8日，守城軍最終抵抗不住日軍猛烈炮火，12月13日南京陷落，日軍侵入南京，燒殺搶掠，強姦輪姦，無惡不作，南京城面臨的是長達數月的大規模屠殺。
頗具諷刺意味的是，白崇禧在淞滬會戰中沒有犧牲在日軍的飛機掃射中，卻差一點犧牲在國民黨軍隊的高射炮轟炸下。1938年初台兒莊戰役之前，白崇禧隨蔣介石到開封召開軍事會議，由白崇禧乘坐C46運輸機在前，蔣介石乘坐「美齡」號在後。河南省主席劉峙得知蔣介石大駕光臨，為保護委員長人身安全，命令防空司令部發放警報，以此肅清街道。然而，機場高射部隊卻沒有接到蔣委員長要來開封的通知，收到警報後密切注意「敵情」。當白崇禧的C46運輸機飛至機場上空時，下面的高射部隊立刻對飛機發起攻擊。白崇禧大吃一驚，同時又感到莫名其妙，待C46運輸機靠近，高射部隊看到機身上的青天白日圖案，這才停止攻擊。
事後，劉峙對白崇禧不斷道歉，希望白崇禧不要將此事告知蔣委員長，白崇禧則笑言：「幸好你的高射炮兵技術不精，否則飛機中炮，我就絕無可能向蔣委員長報告此訊了。如今既然沒有中炮，我也沒有必要報告蔣委員長了。」而白崇禧也遵守了諾言。
1938年3月14日，日軍沿津浦路南下，攻占界河，拉開了台兒莊戰役的序幕。18日，日軍占領藤縣，接著沿台棗支線向台兒莊陣地進發。24日，日軍調集4萬兵力，倚靠飛機、坦克、戰車、重炮，向台兒莊發起猛烈攻擊，猛攻三晝夜之後終於攻進城內。中國軍隊頑強抵抗，死傷慘重。
就在24日這天，蔣介石偕白崇禧飛徐州視察，見徐州戰事吃緊，蔣介石當即留下白崇禧。也就是從這天開始，白崇禧正式參加台兒莊戰役，協助第五戰區司令長官李宗仁指揮作戰。期間，白崇禧深入陣地視察，與各軍、師高級將領聯絡，聽取匯報，了解敵情，交換意見。並深入陣地前沿，代表蔣介石向官兵們表示慰問，極大地鼓舞了官兵鬥志，令士氣大增。
至31日，台兒莊戰役進入最激烈最慘烈的階段，日軍已占領城內五分之四的陣地，每天以20餘架飛機、40門重炮，對中國軍隊占據城內五分之一的陣地進行不間斷地轟炸，幾乎將台兒莊夷為平地。城內守軍拼死支撐，堅守陣地，等待外圍機動兵團合圍攻擊，處境極為艱險。
4月初，中國軍隊機動兵團完成對攻城日軍的重重包圍，4月6日發起全線反擊，至次日凌晨，除一部日軍突圍外，其餘被圍日軍幾乎全部被殲。
台兒莊戰役中，白崇禧在台兒莊內外採用陣地戰、運動戰相結合的作戰方式，以游擊戰牽制津浦線南段敵軍，令其不敢北上參與台兒莊作戰，如此敵軍北動南不動，李、白得以集中兵力，以雜牌軍隊殲敵軍精銳過萬，取得了中國軍隊正面抗戰中的首次重大勝利。捷報傳來，全國一片歡騰，行都武漢萬人空巷，遊行隊伍用卡車載著李宗仁、白崇禧的巨幅畫像，歡呼慶賀。
應該說，台兒莊大捷是李、白在蔣介石的配合與支持下取得的，沒有蔣介石的一路綠燈，憑著李、白指揮的雜牌軍，擊潰日軍兩個師團精銳部隊是不現實的。李宗仁的第五戰區包含山東省和江蘇、安徽大部分地區，津浦路貫穿其中，徐州位於中央，是日軍的主要軍事目標。面對武器裝備先進的日軍，李宗仁的兵力配置不堪入目：
八十九軍韓德勤部，江蘇省保安隊改編而成，戰鬥力很差；
五十七軍繆澄流部，原東北軍，裝備尚可，但戰鬥力薄弱；
五十一軍于學忠部，原東北軍，戰鬥力一般；
第三軍團龐炳勛部，原西北軍馮玉祥舊部，只有五個團，裝備極差，作戰能力有限；
第三集團軍總司令韓復榘部，訓練和裝備尚可，但不聽指揮；
只有第三十一軍劉士毅部，乃李宗仁嫡系，戰鬥力佳。
於是，增強兵力，改善裝備，提高士氣，成為白崇禧亟待解決的問題，而這些，離不開蔣介石的支持。對於白崇禧將第三戰區廖磊部調至第五戰區；給第三軍團龐炳勛部補充彈藥裝備等要求，蔣介石一一應允。此間，李宗仁還爭取了日後的抗日驍將張自忠參戰。
6月中旬，武漢會戰拉開序幕。日軍集結海、陸、空35萬兵力，中國軍隊投入兵力達100萬，在長江沿線分五路展開激戰，戰線擴及湖北、安徽、江西、河南四省數千里。其規模之大，在抗戰所有戰役中空前絕後。
白崇禧得以直接指揮武漢會戰，完全事出偶然。6月中旬，李宗仁臉上槍傷復發導致右眼失明，不得不離開戰場去武漢就醫。白崇禧奉命就職，統率江北23個軍，在大別山一帶阻擊敵人。根據軍委會部署，此次作戰的目的在於消耗日軍力量，為中方贏得時間，以達到長期抗戰的目的。在這場長達四個半月的戰役中，中方殲滅敵軍近20萬，另有15萬日軍在會戰中病倒。僅長江南北兩戰區，便打死打傷敵陸軍5萬以上，擊沉敵艦百餘艘，擊毀敵機百餘架，其戰略進攻勢頭已經大為減弱，遲滯了日軍的侵略步伐，持久消耗敵人的目的已經達到，使日軍「速戰速決」占領中國的計劃徹底破產。此間，白崇禧作為總指揮官，殫精竭慮，運籌帷幄，為達到此次戰役的戰略目的奠定了基礎。
10月24日，軍委宣布全線撤退。當晚，白崇禧告別李宗仁，乘車前往長沙。途中吉普車拋錨，白下車等候司機修理，適逢軍委政治部副部長周恩來途經此地，見白站在路邊，隨即停車下車，對白說：「健生兄，敵人騎兵的先頭部隊已經離這裡不遠了，留在這裡很危險。」並約白與他同乘一車去長沙。白崇禧猶豫一下便上了周恩來的車，一路上兩人相談頗多。
早在徐州會戰時，白與周便有所接觸。周恩來曾向白崇禧建議，津浦線南段應以運動戰和游擊戰從側面困擾和打擊敵人，白認為有道理，並與李宗仁取得一致看法，由江北新四軍與國軍三十一軍配合，開展游擊戰和運動戰，以此牽制敵人。台兒莊戰役北動南不動概源於此。此間，白崇禧通過周恩來得到一篇毛澤東的《論持久戰》，仔細研讀後，深有感觸，其「以小勝積大勝，以空間換時間，以游擊戰輔助正規戰，和日本人作長期戰，把他們拖垮」的戰略，便是由此而得出的。
中國抗戰進入戰略相持階段後，1938年11月，蔣介石決定增設軍事委員會委員長桂林行營，統一指揮第三、四、七、九四個戰區，任命白崇禧兼任桂林行營主任。12月3日，白崇禧在桂林宣示就職。
在此任職期間，白崇禧相繼指揮了南昌戰役、長沙會戰、桂南會戰。在1939年底至1940年初的桂南戰役中，白崇禧親臨炮兵陣地督戰，兩度收復戰略要地崑崙關，全殲日軍第五師團的第四十一、四十二兩個連隊及一個炮兵連隊，擊斃日軍第5師團12旅團長中村正雄，日軍死傷約8000人，為抗戰以來攻堅戰的首次勝利。白崇禧在評點這次戰役時說：「抗戰以來，國軍曾於台兒莊、長沙二三次會戰，以攻勢防禦戰略擊退敵人。若論攻堅勝利，則以崑崙關之役為首次。」
崑崙關大捷之初，白崇禧因指揮有功，獲頒「陸海空軍甲種一等獎章」。但後來未能達到蔣介石要求的奪回南寧並將日軍逐出廣西南部的目的，因此，自白崇禧及以次十多名高級將領，或受降級處分，或撤職留任，或撤職查辦，或交軍事法庭會審，桂林行營也由此撤銷。
作為一名優秀的軍事指揮家，白崇禧在每次戰役之後，都會及時總結中方在戰略戰術上的得失、敵方所用戰略戰術及其優點與劣點，並據此作出破敵戰術的對策，在指導作戰中發揮了重要作用。
而白崇禧身兼數職——在任職副參謀總長的同時，兼任軍訓部長、校閱部主任委員、航空委員會委員等要職，在指揮作戰的同時，對抗戰時期的部隊軍訓以及部隊軍事教育投入了一定的精力，對空軍發展十分重視，認為空軍發展首先要從教育入手。1939年在對成都空軍部隊校閱之後，白崇禧向軍事委員會提出三點建議：一、設立空軍幼年學校，招收高小畢業生，以培養青少年「冒險犯難之精神」。此建議當即被中央所採納，並很快在四川灌縣創建幼年空校。二、設立空軍軍事學校。三、成立空軍通訊兵學校。此二條亦被軍委會採納。白崇禧也因此獲一等空軍榮譽勳章。
在八年抗戰中，白崇禧「一面與敵作戰，一面加強訓練，融講堂、操場、戰場於一體」，因而積累了豐富的實踐經驗，於抗戰勝利之後寫成《現代陸軍軍事教育之趨勢》、《游擊戰綱要》兩部專著，認為「戰爭之關鍵，不全在武器，而仍在人之因素」；「今日之戰爭，乃全面戰、總體戰，軍事必須與政治、經濟、文化配合，始能獲致最終之勝利」。其理論不無科學道理。
抗日戰爭勝利後，白崇禧被授予陸軍一級上將。