抗戰勝利後，蔣介石自恃擁有400萬裝備精良的正規軍，一方面挑起內戰企圖消滅共產黨，一方面著手削弱國民黨內部其他派系的力量，而首當其衝的便是對其威脅最大的桂系。在將任北平行營主任的李宗仁架空之後，第二個需要奪去兵權的便是白崇禧。
1946年6月國共開戰後，白崇禧被派遣東北督戰，指揮國民黨軍在四平擊敗林彪所部。據說當時白崇禧已作出消滅東北解放軍的全盤計劃，並向蔣介石匯報。蔣介石非但不予採納，而且將白調離東北戰場，回到南京中樞，升任國民政府第一任國防部長。
這是白崇禧一生軍旅生涯中的最高職位，但蔣介石採取明升暗降的方法，將白崇禧高高掛起，連最基本的作戰匯報會都不讓他參加，而升為參謀總長的陳誠則直接上對蔣介石，下統陸海空三軍。
1948年春，李宗仁決定參加副總統競選，從北平致電白崇禧，並請轉告蔣介石「探其口氣」。此事被白崇禧夫人馬佩璋得知，她從不過問白的公事，唯獨對此事極力反對，她對白崇禧說：「你要看清楚，德公（李宗仁字德鄰）不是副總統的材料。」
「這倒是。」白崇禧贊同夫人的說法，同時擔心李宗仁競選會影響蔣、桂關係，「即或僥倖獲選，恐怕也會遭猜忌；倘若不幸失敗，更是難以善後。」
於是，白崇禧偕黃紹竑、程思遠、韋永成等人，專程赴北平勸李宗仁放棄競選，李宗仁則不為所動。後來李宗仁到南京述職，下榻白崇禧公館，白崇禧仍勸李宗仁改變主意。
「全國黨政軍幹部都是人家（蔣介石）一手培植的，你指揮得動嗎？」白崇禧說。
「沒問題！」李宗仁態度堅決，當即表示，「北平有很多事情辦不通，只有參加競選，才是唯一出路。即使競選失敗，也不再回北平了。」
李宗仁決心取得國民政府第二把交椅，並認為自己有實力坐好這把交椅，對白崇禧的勸說十分不滿，背著白崇禧大罵：「他媽的，不同意也要干！白健生怕蔣介石，我不怕！」
李宗仁歷來對白崇禧言聽計從，唯有此次，堅決要當副總統。白崇禧出於多年兄弟並維繫桂系團結的考慮，只好出面為李助選。在白崇禧的策劃與組織下，桂系競選大本營很快在太平路安樂酒家設立起來，由黃紹竑擔任助選「總參謀長」，決策機關則設在白公館。
蔣介石為了抵制李宗仁參加競選，提議正副總統候選人由黨提名，遭到李宗仁的嚴詞反對。為此，蔣介石單獨召見李宗仁，以避免黨內分裂為由，勸他放棄競選，蔣介石說：
「你還是自動放棄的好，因為我不支持你。我不支持你，你能選得到？」
「這倒很難說！」李宗仁針鋒相對，寸步不讓，說，「我李某人在此，『天時』、『地利』都對我不太有利。但是我有一項長處，便是我這個人誠實，很易與人相處，所以我得一『人和』！我數十年來走遍中國，各界人士對我都很好，所以縱使委員長不支持我，我還是有希望當選的！」
「你一定選不到，一定選不到！」蔣介石被激怒。
「我一定選得到！一定選得到！」李宗仁也怒氣沖沖。
之後，李宗仁與于右任、程潛訂立「攻守同盟」，聲稱如副總統候選人由黨提名，則一致脫黨。新桂系也表示，若副總統候選人由黨提名，廣西、安徽兩省國大代表將退出選舉，蔣介石被逼無奈，只好宣布「自由競選」副總統，並扶植孫中山之子孫科參加副總統競選。
1948年3月29日，第一屆國民大會在南京召開，在4月19日、24日的前兩輪副總統競選投票中，李宗仁票數均位居第一。蔣介石見李宗仁勝利在即，連忙應對，令陳立夫散播消息，稱李宗仁「當選副總統就要逼宮，或三個月後就要逼迫領袖出國」，同時攻擊李宗仁夫人在北平貪污。在形勢對李宗仁不利時，黃紹竑勸李宗仁以退為進，宣布退出競選，白崇禧表示贊同，他對李宗仁說：
「這倒是一個好辦法。好似下棋一樣，將他們幾軍，緩和一下局勢，雖然將不死，打亂他們的陣腳，辦法就好想了。」
李宗仁開始不願冒險，生怕這一退出，就真的與副總統無緣了。在白崇禧和黃紹竑的反覆勸說下，李宗仁才答應冒險一試。25日，李宗仁以無法自由競選為由，宣布退出競選，而參加競選的另一候選人程潛也同時宣布退出。如此一來，孫科無競爭對手，競選無法進行，國民大會陷入停頓之中。
26日，蔣介石召見白崇禧，對白誠懇地說：「副總統競選絕對是自由競選，叫李德鄰重新參加競選吧，我會全力支持他。」
原來，不只是國民大會陷入停頓，桂系在南京郊區的軍隊蠢蠢欲動，讓蔣介石不得不對李宗仁和白崇禧低頭。白崇禧聽後大喜，不經蔣介石允許，便於次日公開蔣介石談話內容，並稱李宗仁競選副總統，完全是想倡導民主作風，他會繼續參加競選。如此一來，蔣介石偷雞不成蝕把米，反而使李宗仁更獲民心，一些原本支持孫科的蔣系國大代表，因對陳立夫阻礙自由競選產生反感，反而站到李宗仁一邊。
4月29日，李宗仁如願以償當選副總統。其間，白崇禧功不可沒。白崇禧身為回教協會理事長，與西北五省尤其是寧、青、新的馬鴻逵、馬步芳、馬步青等回教實力派人士均感情很好，寧、青、新成為李宗仁的穩定票源，加上新桂系本身控制的皖、桂兩省，李宗仁穩占五省票源。其次，白崇禧作為國防部長，與各省軍人及民社黨關係甚佳，又為李宗仁拉到不少選票。因此，桂系內部有言論說：「李宗仁的命運幾乎與白崇禧有著不可分割的關係，像這一次副總統競選，如拉攏民社黨、吸收西北及回教代表的選票，聯絡軍界的國大代表，白崇禧實在盡了很大力量。」
然而，李宗仁競選成功，也是國民黨黨內分裂的開始。對於蔣介石來說，李宗仁當選副總統如一把尖刀插入胸中。而白崇禧也因支持李宗仁競選，被拖上戰後與蔣介石公開對抗的道路，白崇禧不得不承認：「此次選舉副總統，影響我政治生命很大。」
李宗仁於5月就職副總統，6月，蔣介石便免去白崇禧國防部長之職，改任「華中剿匪總司令」。此時，國共戰場上局勢已發生變化，國民黨優勢正在逐漸消失。白崇禧出於戰略角度的考慮，提出「守江必守淮」，華中只設一個戰區，「華中剿總」設於蚌埠，以重兵運動於江淮河漢之間，以期兵力集中使用。
但如此一來，白某人豈不兵權更重？因此蔣介石斷然拒絕，對白崇禧說：「我準備在中原戰場分兩個戰區，華中「剿總」設在漢口，徐州另設一「剿總」，由劉經扶（劉峙字）負責。」
而白崇禧認為，中原地區設兩個戰區，一旦發生戰事，緩急不得相顧，如此用兵，後果不堪設想；尤其讓從沒打過勝仗的劉峙與自己並駕齊驅，徒增摩擦與障礙，於是堅辭不就，賭氣返回了上海家中。無論蔣介石如何力勸，白始終無所表示，最後連蔣介石電話都不接聽了。
後來蔣派總統府秘書長吳忠信赴滬勸說，無功而返。蔣只好請時任監察院副院長的黃紹竑前往上海遊說。黃正想給蔣製造麻煩，認為一旦把蔣扳倒，天下就是桂系的了，當天便趕到上海。但一見面白崇禧便表示：
「如果是那個人讓你來的，最好免開尊口。」
「先別急，聽我把話說完。」黃紹竑樂呵呵地說，「你在南京那麼久，還不是關在籠子裡的鳥。現在籠子打開了，你不趕快遠走高飛，還等什麼？非要陪著那個人把老本都輸光了？武漢進可攻，退可守，何不趁此機會抓點軍隊，特別是要抓回廣西的老本。一旦時機成熟，可以和共產黨單獨言和，逼蔣下台，由德公出來代理總統。」
白崇禧茅塞頓開，隨即返回南京，於6月28日在武漢就任「華中剿總司令」。10月，遼瀋戰役敗局已定，國民黨在軍事上優勢盡失。時任國防部長的何應欽感到淮海戰役可能隨時展開，提出由白崇禧統一指揮「華中」和「徐州」兩個「剿總」的所屬部隊，並對蔣介石說「只是暫時的措施」。此時局勢所迫，蔣介石也顧不得其他了，為了表示對白崇禧的信任，竟然堅定地說：「不要暫時的指揮，就叫他統一指揮下去好了。」
這本是白崇禧當初提出的計劃，如今何應欽舊事重提，白崇禧一口答應，並在10月30日由何應欽主持的國防部會議上提出一些具體建議。但在第二天繼續召開的國防部會議上，白崇禧卻突然變卦，堅決不肯統一指揮兩個「剿總」。何應欽雖是蔣介石的嫡系，但何、白一向私交不錯，特別是出於共同對付陳誠的目的，兩人走得很近。此次由何推薦，白本不該推辭。當時在場人推測，白崇禧此舉不是故意看蔣的笑話，就是擔心蔣做下圈套，於會戰失敗後諉過於他。
後來隨著事態的發展，大家才明白白崇禧之變事出李宗仁。當30日晚上白崇禧去看望李宗仁時，兩人分析了當時的戰局。當時滬寧一帶和談聲浪興起，未來尚不可測；其次，白若就任兩「剿總」司令，勢必要遷往蚌埠，華中地盤將被迫放棄；再者，蔣介石一貫越俎代庖，徐州那些蔣的嫡系部隊勢必聽命於蔣，一旦如此勢必導致失敗。同時，李宗仁向白透露了美國「棄蔣扶李」的計劃。李與美駐華大使司徒雷登的秘書傅涇波一直聯繫密切，此消息來源當屬可靠。於是，白當即打定主意，還是在武漢靜觀其變為好。此時，李、白已萌生坐山觀虎鬥，一旦時機成熟另起爐灶的想法。
淮海戰役打響後，蔣介石電令白崇禧，將華中「剿總」所轄黃維兵團和張淦兵團調到津浦段參戰，白崇禧為了保存實力，只同意調走蔣介石的嫡系黃維兵團，堅決反對調走桂系張淦兵團。而當黃維兵團被解放軍包圍時，蔣介石再次電令白崇禧，調其駐紮河南的張淦的第三兵團馳援，如此黃維兵團便不會陷入孤立無援的絕境。但白仍拒絕張淦兵團出兵。
無奈，蔣介石只得將駐紮鄂西的部隊調往蚌埠。但第二十八軍、第二十軍先後到達漢口時，白崇禧又在情報和運輸上設置障礙，阻撓其通過武漢，並給國防部打電話說：「你們把部隊都調走了，武漢還要不要？」儘管後來經過多方斡旋，白崇禧終於放行，但所耽誤的時間已無法彌補。
不久，蔣介石又下令其精銳部隊第二軍開往南京。第二軍全部美式裝備，戰鬥力極強。當第二軍的先頭部隊抵達漢口準備裝船時，白崇禧再次派兵阻撓。蔣介石親自打電話，兩人在電話上爭吵半小時之久，蔣指責白不服從命令，白說：「合理的命令我服從，不合理的命令我不會接受！」氣得蔣介石大罵「娘希匹」。
顧祝同等人為避免與白崇禧公開決裂，經與蔣介石商量，決定採取折中辦法，將第二軍一個師留守華中，另外三個師調往南京。白崇禧對此不置可否。但在雙方爭吵過程中，淮海戰場的國民黨軍隊已經崩潰。國防部經商議最後決定，第二軍仍由白崇禧指揮，留守華中。
軍事上的慘敗，讓蔣介石舉步維艱，美國也作出拋棄蔣介石的決定。美駐華大使司徒雷登更是明確提議蔣介石交出軍政大權，成立陸海軍總司令部，以何應欽為總司令，負責軍事；李宗仁代理總統，負責政治。此語正中李宗仁下懷，李宗仁此時躍躍欲試，急切地想要當上代總統。
在蔣介石遲遲不肯下野的情況下，白崇禧又一次發動逼宮。12月底，白崇禧從武漢先後兩次給蔣介石發「亥敬電」、「亥全電」，建議蔣介石與共產黨停戰議和，並聯絡湘、鄂、贛、豫、川、桂等省，先後給蔣介石發表通電，要求其「對個人進退問題做一明快決定，免誤和平談判」。與此同時，在南京的李宗仁按耐不住地提出五項「和平主張」，其中第一條便是請蔣介石下野。美國方面也聲稱：「美方在蔣先生執政時期，絕不考慮援華。」
但蔣介石仍舊拖延，不肯下野，白崇禧見狀，更進一步，以武力脅迫蔣介石，在武漢散播言論：「蔣氏如再堅持不下野，白崇禧的部隊將退出武漢，讓開長江一線給中共。」「如以政治方法不能成功，即以軍事行動達其目的。」
在白崇禧武力脅迫下，蔣介石最終於1949年1月21日第三次辭職下野。此次逼宮，標誌著蔣、白關係白熱化。蔣介石在下野前，曾在日記中寫到：「寒天飲冰水，點滴在心裡」，可見白崇禧逼宮對他打擊之大。
李宗仁就職代總統後，1949年3月，白崇禧派劉仲容北上與中共接洽和談，提出與共產黨「劃江而治」的要求。4月上旬，劉從北平返回，報告了毛澤東和周恩來的決定：無論戰和，人民解放軍都要渡江。中共本有「連桂反蔣」之意，但白崇禧自恃有幾十萬能戰之兵，有西北、西南半壁江山，只要共產黨不答應「劃江而治」，便準備反共到底。
由於白崇禧沒有和談誠意，以致錯失戴罪立功之良機。1949年4月21日，解放軍百萬雄師渡過長江，一路勢如破竹。隨著衡寶戰役重創桂軍主力，在其後的廣西戰役中，將白崇禧、李宗仁經營多年的桂系武裝，一起連窩端掉。